Salk-Wissenschaftler entdecken, wie sich Zellen an ihre Identität erinnern und vermeiden Fehler, die Krebs verursachen könnten


Krebs ist oft das Ergebnis von DNA-Mutationen oder Problemen mit der Zellteilung, was dazu führen kann, dass Zellen „vergessen“, welche Art von Zelle sie sind oder wie sie richtig funktionieren. Nun haben Professor Martin Hetzer und ein Team von Wissenschaftlern Klarheit darüber geschaffen, wie sich neue Zellen an ihre Identität nach der Zellteilung erinnern. Diese Gedächtnismechanismen, die am 4. Juni in Genes & Development veröffentlicht wurden, könnten Probleme erklären, die auftreten, wenn die Zellidentität nicht aufrechterhalten wird, wie Krebs.

„Wir haben neue Einblicke in die Gedächtnismechanismen gewonnen, die es den richtigen Genen ermöglichen, sich zur richtigen Zeit einzuschalten, so dass eine neue Zelle die gleiche Art von Zelle wie die Elternzelle werden kann“, sagt Hetzer, leitender Autor und Inhaber des Vorsitzenden der Jesse and Caryl Philips Foundation und Chief Science Officer von Salk. „Unsere Erkenntnisse legen die Grundlage für das Verständnis dieser kurzen und dynamischen Zelllebensphase, die für die zelluläre Identität entscheidend ist.“

Zellteilung ist eine der kritischsten Perioden der Gewebeentwicklung und Homöostase. Während dieses Prozesses, genannt Mitose, müssen Zellen ihre gesamte DNA korrekt kopieren und dann gleichmäßig in zwei teilen. Um Ablenkungen zu reduzieren, schaltet sich die Genaktivität während der Mitose aus, kurz bevor sich die Zellen teilen und die Produktion von Proteinen stoppen. Nachdem sich die Zelle in zwei Zellen aufteilt, schaltet sich die Genexpression koordiniert wieder ein, um die Proteinproduktion wieder aufzunehmen. Dieser Prozess der Inbetriebnahme der Produktion von spezifischen Proteinen informiert die Zelle darüber, was es werden sollte. Doch die Wissenschaftler wussten nicht, wie genau dieser Prozess funktionierte.

„Wir wollten die molekularen Mechanismen der Zellidentität und des Transkriptionsgedächtnisses verstehen“, sagt der Erstautor der Zeitung, Hyeseon Kang, ein Student der UC San Diego in Hetzers Labor. „Wie gibt die Mutterzelle die Identität durch Zellteilung an die Tochterzellen weiter?“

Unter normalen Bedingungen befinden sich kultivierte Zellen im Labor in mehreren Stadien des Zellzyklus. Dies macht es schwierig, den Zeitraum direkt nach der Mitose zu bestimmen, wenn sich die Zellen daran erinnern, welcher Zelltyp zu werden ist. Hetzers Team synchronisierte Netzhautzellen und Knochenkrebszellen mit einem chemischen Inhibitor, der sie auf das gleiche Stadium des Zelllebenszyklus ausrichtete. Die Wissenschaftler konnten dann das kurze Fenster untersuchen, wenn Gene nach Derose aktiv sind. Diese Technik liefert erstmals ein vollständiges Bild der Reaktivierung des gesamten Genoms der Zelle nach Mitose.

Das Team fand heraus, dass viele Gene unmittelbar nach der Zellteilung aktiviert werden. Die Gene wirken in einer Kaskade, wie eine Reihe fallender Dominosteine, um kritische Signale zu senden, um zusätzliche Gene zu aktivieren. Dieser Prozess der Aktivierung ermöglicht es der Zelle, aus ihrer zellulären Amnesie „aufzuwachen“ und ihre bestimmte Identität zu werden.

„Diese Forschung konzentriert sich auf eine grundlegende Frage: Wie erinnert sich eine Zelle daran, wer sie ist und was sie tun soll?“, sagt Jesse Dixon, Autor des Papiers und Fellow im Helmsley-Salk Fellows Program. „Wir haben abgesteckt, wann und wo viele dieser Speicherfunktionen eingerichtet sind. Als Nächstes können wir beginnen, bestimmte Funktionen zu manipulieren, um ein besseres mechanistisches Verständnis der Zellidentität zu erlangen.“

Weitere Autoren sind Maxim N. Shokhirev, Zhichao Xu und Sahaana Chandran.

Die Arbeit wurde durch den National Institutes of Health Transformative Research Award (R01 NS096786, R01 GM126829) finanziert. die Keck-Stiftung; und der NOMIS-Stiftung.